颠覆传统理解，阿尔茨海默病或源于异常神经元信号而非仅斑块

• 2026-09-26
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近期，阿尔茨海默病的治疗面临严峻挑战：尽管新推出的药物能够清除大脑中的淀粉样斑块，患者的记忆改善却令人失望。最近，权威期刊《Nature》发布了一项突破性研究，提出了一个意想不到的解释。研究中发现一个名为ERBB4的蛋白质，本应在“刹车”神经元中发挥作用，却在疾病早期错误地激活在“油门”神经元上。这种信号的混淆引发了连锁反应，导致神经元异常兴奋、胶质细胞吞噬突触、斑块积累，从而引起记忆衰退。关闭这个错误的信号通路，不仅有助于恢复认知功能，还能显著减少淀粉样斑块的形成。

早在2013年，Won-Suk Chung团队就已在《Nature》上首次揭示了补体通路在突触修剪中的关键角色。这一成就为他们后来的研究铺平了道路。自那以后，团队回到韩国KAIST并加入基础科学研究院（IBS），在2021年再次在《Nature》上发表了关于胶质细胞如何调控突触消除的复杂信号网络。2022年，他们在《Nature Aging》刊登了一篇封面文章，描述了一种在老化小鼠中发现的、以蛋白质稳态失调为标志的星形胶质细胞亚型，为突变与衰老之间的相互关系提供了直接证据。

近年来，这个研究小组在机制研究上不断深入。他们揭示了在病理情况下突触修剪异常增强的调控节点（2025，《Nature Communications》），并深化了对神经退行性疾病中胶质细胞与突触相互作用失调的理解（2026，《Nature Communications》）。团队的研究从修剪的分子基础到老化亚型的认可，乃至干预措施，持续重塑了我们对胶质细胞功能的理解，提供了全新的视角对待神经退行性疾病。 球友

在2026年8月26日，Won-Suk Chung团队再次在《Nature》上发表研究，直接回应了阿尔茨海默病（AD）疗法在临床中的种种困境。研究中最令人兴奋的发现是识别出了比淀粉样斑块更上游的致病因子，即在兴奋性神经元中异常表达的受体酪氨酸激酶ERBB4。

研究者通过基因测序在阿尔茨海默病小鼠模型中发现了一类早期反应性兴奋性神经元（EREN）。这些神经元的一个显著特征是ERBB4的异常表达。更令人惊讶的是，即使在没有淀粉样斑块沉积的情况下，ERBB4的过表达也足以复现阿尔茨海默病小鼠的核心特征：存在异常神经元活动和认知障碍。当小鼠模型中去除ERBB4后，胶质细胞增生和淀粉样斑块的沉积都得到了显著减轻，认知障碍也有所缓解。

为了进一步探讨其机制，研究团队敲除了mTOR信号通路中的关键组件Rptor，结果表明能够完全阻断ERBB4过表达所引发的阿尔茨海默病表型。这项发现颠覆了传统认为的斑块驱动炎症、进而造成突触损伤的单向因果关系。研究还揭示，ERBB4信号不仅通过干扰神经元活动间接引发胶质反应，可能还存在独立于神经元活动的信号通路，直接触发胶质细胞增生和淀粉样沉积。这些实验数据进一步通过对人类阿尔茨海默病患者数据的有向中介分析得到了验证，表明兴奋性神经元中的ERBB4可能是淀粉样病理的上游因子，或者与之形成恶性循环，最终导致tau病理和认知衰退。 球友

该研究的转化意义深远，与传统针对下游淀粉样斑块的Aβ免疫疗法相比，兴奋性神经元的ERBB4成为了新的治疗靶点。研究人员在多种阿尔茨海默病模型中，包括APP/PS1及5×FAD等，发现了与EREN相似的神经元状态。这一发现暗示，ERBB4驱动的异常神经元状态在多种退行性疾病中可能发挥着关键作用，也为未来的靶向治疗提供了重要线索。

总而言之，Won-Suk Chung及其团队构建了一个完整的理论框架，涵盖了从生理突触修剪、衰老相关胶质亚型变化，再到阿尔茨海默病及其他退行性疾病的核心致病机制。他们的研究成功揭示了为何阿尔茨海默病的Aβ疗法会失败，并开辟了一条新路径，那就是聚焦于神经元内在的“疾病驱动状态”，而不仅仅是清除蛋白质聚集物。这为理解神经退行性变提供了新视角，未来还可能会发现更多的研究路径。